同为多黏菌素，各有千秋，如何使用？
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作者：喻玮 肖永红 浙江大学医学院附属第一医院
来源：血流感染细菌监测BRICS
前言：
多黏菌素是1947年日本科学家从多黏芽孢杆菌中分离出来的抗菌多肽，对革兰阴性菌具有抗菌活性，包括多黏菌素A，B，C，D和E五种。由于多黏菌素具有一定的肾毒性，其曾退出临床使用。
近年来，细菌耐药在世界范围快速上升，尤其是碳青霉烯类耐药革兰阴性杆菌的流行，针对其感染有效的治疗药物十分有限，多黏菌素作为重要的选择再次回归临床。
目前临床常用的是多黏菌素B和多黏菌素E，两者虽同为多黏菌素，但也各具特色。
多黏菌素B与多黏菌素E的结构异同
多黏菌素B和E具有以下相同结构：N-脂肪酰基链，线性三肽，七肽环。但6-位氨基酸有所差异，多黏菌素B为D-苯丙氨酸（D-Phe），而多黏菌素E则为D-异亮氨酸（D-Leu）（图1）；脂肪酸链的长短两者也有差异，多黏菌素B主要组分有B1和B2，而多黏菌素E则为A和B组分。
同样，两者临床制剂的化学性质存在明显差异。多黏菌素B常用的静脉剂型为硫酸多黏菌素B（polymyxin B sulfate, PMB），多黏菌素E为多黏菌素E甲磺酸钠（colistin methanesulfonate sodium, CMS）和硫酸多黏菌素E。硫酸多黏菌素E长期以来主要用于动物感染治疗和促生长制剂，近年我国批准用于临床感染治疗，但缺乏相关基础和临床研究，其体内过程、用法、疗效和安全性数据十分缺乏，临床应用需加以关注。本文主要介绍PMB和CMS的异同。
图1 多黏菌素的结构及作用机制
作 用 机 制
多黏菌素的化学性质对其发挥抗菌活性至关重要。多黏菌素水溶液在生理pH条件下，D-鸟氨酸（Dab）残基可发生电离，携带正电，通过与革兰阴性菌外膜脂多糖（lipopoly saccharide, LPS）中携带负电的脂质A相互作用，进而增加细胞外膜的通透性而发挥抗菌作用（图1）。除此之外，多黏菌素还可通过其他机制发挥抗菌作用，主要包括：氧化应激导致自由基累积破坏细菌DNA、细菌内膜的呼吸链抑制介导细菌灭活、以及中和内毒素等作用[1]。
PMB为硫酸盐，携带正电，可直接发挥抗菌作用；而CMS经过化学修饰，带负电的甲基磺酸盐部分掩蔽了Dab残基，导致CMS缺乏抗菌活性，需要进入人体后转化为多黏菌素E才能发挥抗菌效果[2]。
药 代 动 力 学
PMB输注后可直接发挥作用。CMS为非活性前体药物，在体内部分转变为活性药多黏菌素E，个体的PK数据差异较大。
PMB静脉给药后可出现血药峰浓度，但有关体内分布的研究较少。CMS静脉给药后血药浓度增加缓慢，负荷剂量有助于较快达到血药浓度。而有关CMS在血管外形成多黏菌素E的研究较少，现有研究指出静脉输注CMS后，脑脊液和痰液中CMS分布较少，但在尿液中多黏菌素E浓度较高[3]。
PMB主要以肾脏外途径清除，极少通过肾脏消除，尿液中浓度低，因此不需要根据肾功能调整给药剂量，也不用于尿路感染治疗。CMS主要由肾脏排泄，需根据肾功能调整剂量，血液中多黏菌素E的主要排泄途径仍是非肾途径（图2）。
图2 静脉输注PMB与CMS的排泄途径
药 效 学
多黏菌素B和多黏菌素E作为窄谱抗生素，主要对革兰阴性杆菌具有较好的抗菌活性，包括肠杆菌属、克雷伯菌属、不动杆菌属、沙门菌属、志贺菌属、耶尔森菌属、柠檬酸杆菌属、铜绿假单胞菌等[4]。
多黏菌素药物敏感性检测推荐首选肉汤微量稀释法，纸片扩散法、E-test法及自动化仪器法不做常规推荐[5]。2020年，CLSI和USCAST更新了多黏菌素的药敏折点，其中CLSI定义了中介及耐药的折点，但未定义敏感折点；而USCAST定义了敏感及耐药折点，但指出该折点不适用于多黏菌素E和B治疗下呼吸道感染及多黏菌素 B治疗下尿路感染。由于欧洲主要使用CMS，故EUCAST仅针对多黏菌素E制定了相应的药敏折点，但是其敏感与耐药折点之间的浓度范围差别较小（表1）。
一项研究使用肉汤微量稀释法检测多黏菌素B和多黏菌素E对15377株革兰阴性杆菌的敏感性，结果表明对55.0%的克雷伯菌属和53.2%的大肠埃希菌，多黏菌素B的MIC是多黏菌素E的两倍[6]。
表1 2020年不同组织公布的多黏菌素药物敏感性试验折点[5]
CLSI： 临床和实验室标准协会；EUCAST： 欧洲抗菌药物敏感性试验委员会；USCAST：美国抗菌药物敏感性试验委员会；FDA：国家食品药品监督管理局；S： 敏感；I：中介；R：耐药；ATU ： 技术不确定区；-：无数据；∗对于多黏菌素E，该折点不推荐用于下呼吸道感染，对于多黏菌素B该折点不推荐用于下呼吸道感染和下尿路感染；＃已采纳美国 CLSI M100的数据折点；+尚未采纳 CLSI M100的数据折点。
PK/PD
多黏菌素为浓度依赖型抗生素，与治疗效果相关的PK/PD参数为fAUC/MIC。但目前PK/PD靶值的确定主要来自动物感染模型。多黏菌素B和多黏菌素E在动物感染模型中使不同种类细菌量下降2log10的PK/PD靶值不同（表2）[5]。近年来随着群体PK发展，深入研究fAUC/MIC受不同因素的影响是制定最佳给药方案的关键。
表2 多黏菌素在动物感染模型中对不同革兰阴性菌的PK/PD靶值
临床应用
目前，静脉用多黏菌素并未在全球范围内广泛使用，不同国家批准使用的多黏菌素种类也各不相同。欧洲和澳大利亚只有CMS，而美国、巴西、马来西亚和新加坡PMB和CMS均可使用。在美国，PMB主要在纽约州使用，而其他州主要使用CMS[2]。我国现有上市的多黏菌素是PMB及硫酸多黏菌素E，CMS近期已经获批上市。
用药剂量
由于不同国家使用多黏菌素的剂量单位存在差异，可能导致临床医生在使用时出现混淆。PMB和CMS的单位换算如下[3]：
PMB 10000 IU=1 mg;
CMS 1 MIU=80 mg或34 mg多黏菌素E活性基质（CBA）。
我国上市的注射用PMB规格为50万单位/瓶，注射用硫酸多黏菌素E规格为50万单位/瓶。美国上市注射用CMS规格为150 mg多黏菌素E活性基质（CBA）/瓶，注射用CMS规格为200万单位/瓶（江苏奥赛康药业）。不同说明书及文献推荐的PMB和CMS静脉用药剂量有所差异。我国专家共识推荐PMB负荷剂量为 2.0-2.5mg/kg，在 12-24h 后给与维持剂量2.5-3.0 mg/kg/d（分2次）；CMS负荷最大剂量不超过300mg CBA(约9百万单位)，在 12-24h 后给与维持剂量2.5-5mg/kg/d（分2-4次）（约7.5-15万单位/kg/d）[8]。
2019年多黏菌素国际共识推荐静脉用CMS需负荷剂量300mg CBA(约9百万单位)，对于肾功能正常者，每日维持剂量300-360mg CBA（分2次）(约9百万-1千万单位)，需每日监测肾功能，根据肌酐清除率调整方案[7]。值得注意的是PMB需要根据体重调整方案，而CMS需要根据肾功能调整，详细用法用量请参说明书及当地指南使用，避免因超说明书使用造成严重不良反应。
治疗药物选择
肺部感染：荟萃分析指出CMS静脉联合雾化吸入可有效治疗耐药菌肺部感染[9]。与CMS相比，吸入PMB引起局部气道刺激反应的发生率较高，因此更推荐多黏菌素E甲磺酸钠作为雾化治疗的首选药物-[10 ]。
血流感染：CMS在不同个体中转化为多黏菌素E的比率和程度都存在较大差异，特别是肾功能正常患者差异更明显。目前推荐的给药方案（300mg CBA）中，对于肌酐清除率大于70ml/min的患者，多黏菌素E的血药浓度小于2 mg/L。在危重患者中，静脉输注CMS 后，多黏菌素E的血药浓度上升缓慢，即使CMS使用负荷剂量，也需要数小时达到有效血药浓度。此外，由于肾毒性，不能简单地通过增加CMS日剂量来补偿CMS转化为多黏菌素E的低转化率。现有研究证实延迟有效抗生素的给药时间与危重病患者死亡率增加密切相关[2]。PMB平均稳态血药浓度较高，且患者变异性较小，可能更适合于血流感染治疗[3]。
尿路感染：PMB和多黏菌素E少量经肾脏排泄，而CMS主要经肾脏排泄，可在尿路中转换为多黏菌素E，使尿路中多黏菌素E的浓度较高。因此，对于尿路感染，CMS可能是更好的治疗选择[3]。
近年来相关多黏菌素专家共识及指南汇总见表3。针对泌尿系统感染，中枢系统感染（鞘内注射或脑室内注射）推荐使用CMS，而对于其他感染，并未列出PMB和CMS的推荐等级。
表3 多黏菌素临床应用专家共识及指南
ECIL：欧洲白血病感染会议；CRE：碳青霉烯耐药肠杆菌；CRPA：碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌；MDR/XDR/PDR：多重耐药/泛耐药/全耐药；HAP/VAP：医院感染肺炎/呼吸及相关肺炎。
联合治疗
体外研究证实多黏菌素单药容易诱导耐药菌。相比于多黏菌素B，大量临床研究探索了以多黏菌素E为基础的联合治疗，这可能与多黏菌素E在全球范围内更易获得有关。临床研究亦发现多黏菌素联合用药可提高细菌清除率及临床治愈率，然而目前尚缺乏多中心随机对照双盲临床试验的证据。
不良反应
肾毒性：
是限制多黏菌素临床应用的主要原因，严重者可能引起肾功能损害甚至发生急性肾小管坏死。现有研究指出肾毒性和神经毒性呈剂量依赖性，多数在停药后肾功能可恢复。
神经毒性：
神经毒性的发生率较低（0-7％），可表现为感觉异常、神经病、头晕、精神病和癫痫，严重者可能会出现呼吸窘迫甚至呼吸暂停。神经毒性通常在停药后缓解。
色素沉着：多黏菌素B静脉应用后可导致色素沉着，发生率为8%-15%，目前机理尚不明确。
通常在治疗前期出现，起始好发于头面部、颈部、胸部等部位，伴随治疗过程的进行而逐渐加重并蔓延至全身，停药后缓解较慢，至少需要数月时间。但也有报道停药后并未恢复的案例。
小结
PMB和CMS是临床主要多黏菌素类制剂。CMS临床应用时间更久，循证学依据较多，在肺部感染雾化治疗及尿路感染的治疗中更具优势。静脉输注CMS个体差异相对较大，但患者总体死亡率与PMB并无明显差异。静脉输注PMB可快速达到有效血药浓度，个体PK差异较小，药物清除率受肾功能影响较小，其初始计量的选择和药物滴定相对更为简单。然而，目前有关多黏菌素PK/PD的研究仍相对有限，未来需要更多大型临床试验进一步探索多黏菌素的合理使用。鉴于多黏菌素B和多黏菌素E具有不同的药理毒理（PK、PD、毒性）特性，临床需要根据患者的基础疾病、感染部位、前期抗生素用药情况等多个方面综合考虑多黏菌素的治疗方案，并可进行治疗药物监测帮助优化个别患者的治疗。
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